The Medulloblastoma Initiative

METAS

META 1

Identificar as vulnerabilidades epigenéticas do meduloblastoma (MB) do grupo 4

O MB do grupo 4 tem poucas mutações recorrentes; dessas, muitas ocorrem em enzimas que regulam o epigenoma.

Realizaremos uma análise a fundo das modificações genéticas (DNA e histonas) no MB do grupo 4.

Em seguida, testaremos se medicamentos que atuam nessas enzimas são capazes de inibir o crescimento tumoral in vitro e in vivo.

Será realizada também uma triagem por CRISPR para determinar quais das 119 proteínas que apresentam expressão exagerada no MB do grupo 4 são essenciais para a sobrevivência do tumor e, portanto, são possíveis alvos de intervenção farmacológica.

Essas pesquisas nos permitirão identificar terapias epigenéticas efetivas para o MB do grupo 4.

META 2

Definir alvos imunológicos no MB do grupo 4

• Pretendemos caracterizar o quadro imunitário no qual ocorre o MB do grupo 4 para identificar sinais de supressão (capazes de evitar determinadas respostas imunitárias) e buscar estratégias para bloquear esses sinais, visando aumentar a eficácia da imunoterapia.

• Além disso, submeteremos células tumorais ao sequenciamento de DNA e RNA e à espectrometria de massa para identificar antígenos apresentados pelos tumores ao sistema imunitário – antígenos que poderiam ser usados para desenvolver vacinas.

• Finalmente, testaremos essas estratégias in vitro e in vivo, usando modelos de xenoenxerto (PDX) humanizados, para determinar se são eficazes para inibir o crescimento do MB do grupo 4.

META 3

Identificar sinergias entre terapias direcionadas e imunoterapias contra o MB do grupo 4

• Pesquisas recentes sugerem que medicamentos que atuam na regulação do epigenoma não só podem inibir o crescimento de células tumorais, mas também aumentar a resposta à imunoterapia.

• Testaremos as terapias candidatas identificadas na Meta 1 para determinar seus efeitos sobre as propriedades imunitárias das células tumorais e a atividade das células imunes.

• Com base nesses estudos, avaliaremos a eficácia de associações selecionadas de terapias epigenéticas e direcionadas contra tumores do grupo 4 in vitro e in vivo.

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